El convento de la Merced fue levantado por orden de Alonso Pérez de Guzmán, VII duque de Medina Sidonia y señor de Huelva en esta época. La iglesia, actual catedral de Huelva, servía de capilla para los cultos del convento de los Mercedarios Descalzos, y fue fundado en 1605. El lugar, desde el siglo XVI, estaba ocupado por una construcción anterior que se desconoce. La iglesia de La Merced con su aspecto actual es fruto de obras a lo largo de tres siglos por lo que la fachada primigenia presumiblemente tendría otra fisonomía. El conjunto, iniciado de inspiración renacentista y continuado siguiendo los modelos del Barroco, tiene un cierto sabor colonial, sin perder su esencia conventual. La autoría original no está aún determinada y puede ser atribuida a uno de los siguientes arquitectos: Alonso de Valdevira, maestro mayor de obras de El Condado, Fray Juan de Santa María o el maestro mayor Martín Rodríguez de Castro. Se inicia su construcción en 1605 con dirección del maestro albañil Pedro Gómez Utebami y las obras más importantes finalizaron entre 1612 y 1615.

La estructura original duró apenas un siglo, debido a que la ruina amenazaba el conjunto ya en 1714 y el terremoto de Lisboa de 1755 resintió la edificación de manera grave, dejando destruida la capilla de San Cayetano. A pesar de ello, el siguiente seísmo en 1765 fue el que terminó de afectar gravemente a la Iglesia y Convento de La Merced, siendo necesaria una reforma integral. A finales del siglo XVIII, bajo proyecto de Pedro de Silva, ya en puro estilo barroco, se erigió el nuevo templo, encargándose de las obras Ambrosio de Figueroa y a su muerte en 1775, las continúa Francisco Díaz Pinto. Esta reforma que conformaría el aspecto actual de la Iglesia de la Merced duró hasta bien entrado el siglo XIX.

Los principales trabas en la larga reforma de la iglesia fueron la invasión napoleónica de Huelva de 1811, la supresión de los señoríos en 1811 (ya que seguía vinculado a la Casa de Medina Sidonia) y la supresión de las comunidades religiosas masculinas por el ministro Mendizábal en 1835. La desamortización de Mendizábal (1835), al igual que en otros inmuebles de la Iglesia en España, provocó que el convento de La Merced pasara a manos públicas, en este caso la Diputación provincial. Este organismo fue el encargado de impulsar la reanudación de las obras en La Merced. La iglesia siguió abierta al culto y el convento sirvió como instalaciones militares desde 1844. Posteriormente a partir de 1861 el antiguo convento cambió de uso y alojó a un Instituto de Segunda Enseñanza y Escuela Normal de Maestros. También ha albergado la sede de la Diputación y del Instituto General Técnico y ha servido como Hospital Provincial, alzando para este uso sanitario un tercer piso en 1957. Actualmente es la Facultad de Ciencias Empresariales de la Universidad de Huelva.

El 22 de agosto de 1877, la Diputación Provincial de Huelva concluyó la restauración de todo el histórico edificio. En la última década del siglo XIX se llevan a cabo retoques y se concluye así el proyecto decorativo del interior, manteniendo el estilo barroco como predominante del conjunto. En 1915, ante el problema de la falta de campanas que convocasen a los actos litúrgicos, se levantaron sobre las inacabadas torres laterales de la fachada principal, las actuales espadañas de doble cuerpo de inspiración colonial.

En 1953 con la creación de la nueva diócesis onubense se elige la iglesia parroquial de La Merced como nueva catedral.

El 28 de febrero de 1969 un nuevo terremoto azotó la zona (con este son tres los que dañan la estructura del edificio) y volvió a ser clausurada para una necesaria restauración, bajo la dirección del arquitecto Rafael Manzano, finalizando en 1977 las obras. Para su protección, el 12 de marzo de 1970 fue firmado el decreto de declaración de la ya catedral de La Merced como Monumento Histórico Artístico.