El edificio que alberga al Colegio Civil Centro Cultural Universitario comenzó a construirse en 1794, por orden del obispo Andrés Ambrosio de Llanos y Valdés, con la intención de ser el Hospital de Nuestra Señora del Rosario. El arquitecto encargado de la obra fue el francés Jean Crouset. En 1797, la obra de ese hospital fue suspendida de manera definitiva. Medio siglo después, la construcción fue destinada principalmente a la milicia.

En 1857, el gobernador Santiago Vidaurri decretó la creación del Colegio Civil del Estado. Dos años después, José Silvestre Aramberri, nuevo gobernador, logró el arranque formal de los cursos en el viejo caserón contiguo a la Catedral, donde en el siglo XVIII se había fundado el Seminario de Monterrey. Desde entonces, se contempló usar los restos de aquello que nunca llegó a funcionar como hospital para hacerlos sede permanente del Colegio Civil. En 1870, se terminaron las obras de ampliación y acondicionamiento del edificio, y las clases del Colegio Civil se trasladaron a este lugar ese mismo año.

Entre 1870 y 1894, el edificio fue objeto de varias intervenciones, las cuales consolidaron sus espacios arquitectónicos; llegó casi con el mismo aspecto hasta el primer tercio del siglo XX. De sus aulas salieron la mayor parte de los hombres de empresa e intelectuales, como Alfonso Reyes y Raúl Rangel Frías. Con la creación de la Universidad de Nuevo León, en 1833, el Colegio Civil se convirtió en sede de la institución. Un ambicioso proyecto de ampliación del edificio fue desarrollado entonces, y ejecutado por la Compañía de Fomento y Urbanización.

En diciembre de ese mismo año quedó terminada el Aula Magna. En 1939, finalizaron los trabajos de remodelación profunda de todo el edificio. Lo más notorio fue la adición del segundo piso y la nueva fachada de estilo neocolonial. Desde la década de 1940, la creciente demanda de estudiantes provocó que se agregaran más construcciones a la estructura original, las cuales no respetaron el diseño de 1933.

En 1957 se añadieron los camerinos y la tramoya al Aula Magna, convirtiendo el espacio en un teatro alternativo. En los años sesenta, la Rectoría y las facultades se trasladaron a la Ciudad Universitaria, y el espacio fue utilizado como sede de las preparatorias Número 1 y 3. El edificio del Colegio Civil alcanzó el siglo XXI en un estado de conservación inconveniente. La restauración del edificio del Colegio Civil se inició el 2 de abril de 2004, y corrió a cargo de la Dirección de Mantenimiento y Construcción de la UANL, dirigida por el ingeniero José Luis Martínez Cuéllar; mientras que la coordinación del proyecto de restauración estuvo bajo la responsabilidad de los arquitectos Elisa Raquel Sánchez Borges y Juan Manuel Casas García, asesorados por un comité integrado por Benjamín Valdés, Armando V. Flores Salazar, Carlos Velásquez Moreno, Alejandro Treviño y Ernestina Lozano Garza. La museografía del Colegio Civil Centro Cultural Universitario corrió a cargo del arquitecto Jesús Pedro Morúa Alonso.

El Instituto Nacional de Antropología e Historia asesoró en los trabajos de conservación. La inversión de este proyecto se llevó a cabo con recursos que aportaron los gobiernos Federal y Estatal, Conarte, la Fundación UANL y benefactores particulares (las familias Elizondo Barragán y Calderón Rojas).

El miércoles 31 de enero de 2007, el edificio fue inaugurado. Así, el Colegio Civil, ahora Centro Cultural Universitario, recobró su grandeza original y se transformó en el corazón cultural de Nuevo León.