La cathédrale est de style gothique tardif. Avant de devenir cathédrale, elle avait le titre de collégiale et était placée sous le patronage de Sainte-Solenne. La construction débuta au XIIe siècle, mais à part quelques vestiges dans sa crypte et la base du clocher, rien ne subsiste de cette église médiévale. La façade et la tour du clocher furent construites à partir de 1544. La nef fut cependant détruite par un ouragan en 1678, et la reconstruction en style gothique eut lieu entre 1680 et 1700 sous la direction de l’architecte Arnoult-Séraphin Poictevin (mort en 1720), sous l’impulsion du ministre Colbert dont l’épouse était blésoise.

Pour célébrer la promotion de l’église au rang de cathédrale en 1697, Louis XIV offrit le buffet d'orgue en 1704. Dès 1700, la cathédrale est dédiée à Saint Louis, rendant ainsi hommage à la fois aux rois Louis IX (aussi appelé Saint Louis dans tout le Royaume), Louis XII (natif de Blois), et Louis XIV (principal mécène).

Depuis sa construction, l’édifice actuel a subi très peu de transformations. La chapelle Notre-Dame fut ajoutée en 1860, sous la direction de l’architecte blésois Jules de La Morandière.

Les bombardements américains lors de la Seconde Guerre mondiale avaient détruit la plupart des vitraux de la cathédrale. Le 22 décembre 2000, de nouveaux vitraux créés par l’artiste hollandais Jan Dibbets et le maître-verrier français Jean Mauret ont été inaugurés, après une restauration générale de l’édifice lancée en 1985. Les nouveaux vitraux couvrent trente-trois baies, hautes et basses, et représentent une surface totale de plus de 360