Szent István király a győri püspökséggel együtt alapította. Első formájában román stílusban épült a 11. században, ebből a korból csak a templom apszisa maradt fenn napjainkig. A tatárjárás után gótikus stílusban épült újjá, ekkor felmagasított szentélyt és altemplomot kapott. A 15. század elején a jobb oldali hajó mellé Héderváry János kápolnát építtetett, itt őrzik ma a Szent László-hermát. A század második felében megkezdték az egész templom gótizálását, amit az 1480-as években Nagylucsei Orbán püspök fejezett be. Ezt a kéttornyú templomot Bonfinius, Mátyás király udvari történésze rendkívül fényes székesegyházként jellemezte.

A 16. század első felében, különösen a törökök 1529-es győri megjelenése után nagyon megrongálódott, egyik tornya ledőlt. A másik tornyot az 1580-as években villám pusztította el. Akkoriban a székesegyház egy részét katonai raktárként használták, az 1594–98 közti török megszálláskor pedig erődnek rendezték be. Az északi hajót földdel ágyúállásoknak feltöltötték, egészen az ablakok magasságáig, a Káptalandomb Duna felőli oldalának védelmére. A déli oldal sekrestyéjét valamint a Héderváry-kápolnát lőszerraktárnak, a templom többi része istállónak használták.

A teljesen tönkrement székesegyházat Draskovich György (püspök) megbízásából Giovanni Battista Rava itáliai építész tervei alapján kezdték átépíteni. A kora barokk stílusú átalakítás 1639–45 közt zajlott. A templom jelenlegi, copf stílusú tornya az 1680-as években készült Széchényi György (érsek) megbízásából. A 17. század végén és a 18. század elején elkészültek a székesegyház barokk oltárai. A templombelső végleges kialakítását Hefele Menyhért tervei alapján fejezték be, az 1780-as években. Maulbertsch ekkor készítette a falakat és a mennyezetet borító pompás freskókat.

A 19. század elején az egyik torony ledőléssel fenyegetett, ennek megakadályozására 1823-ban nagy felületű klasszicista támasztófalat építettek elé. Az 1969-ben kezdett régészeti feltárás során tárták fel, és állították helyre a templom eredeti, román stílusú apszisát. II. János Pál pápa 1996. szeptember 7-én, győri látogatása során felkereste a székesegyházat is, ahol találkozott az egyházmegye papjaival és híveivel, s imádkozott a Szűzanya kegyképe előtt valamint Apor Vilmos püspök sírjánál. 1997. március 17-én, a Szűzanya kegyképe vérrel könnyezésének 300 éves jubileuma alkalmából Gilberto Agustoni bíboros, pápai legátus ünnepi szentmisét mutatott be az egész magyar püspöki kar jelenlétében a templomban. A szentatya ekkor emelte kisbazilika rangra a győri katedrálist.

2017-ben felújították a székesegyházat: a májustól decemberig tartó első szakaszban az épületgépészeti, világítási, fűtési, biztonsági és a hangosítási rendszer korszerűsítése mellett a 20. század második felében lerakott járólapok helyett mészkőburkolatot raktak le, valamint restaurálták a Könnyező Szűzanya oltárát. A második szakaszban helyreállítják Franz Anton Maulbertsch mennyezetfreskóit, valamint felújítják a mellékoltárokat, festményeket, szobrokat, fal- és márványfelületeket is.[1]

2022-ben sikerült pótolni a háborúban elrekvirált harangokat is, az új öntvények a passau-i Perner harangöntődében készültek.