Creado por la Diputación de Lugo en el año 1932 con la intención de reunir y proteger distintos bienes del patrimonio de la provincia dispersos en colecciones particulares e instituciones públicas, el museo ocupó inicialmente una de las salas del Palacio Provincial de San Marcos. En el año 1957 se traslada a la sede actual, integrada por las dependencias del antiguo convento de San Francisco y un edificio de nueva planta diseñado por el arquitecto Manuel Gómez Román. Desde esa fecha el museo ha sido sometido a diversas ampliaciones.

En la primera planta puede verse la colección de mosaicos del siglo III aparecidos en un solar de la calle Armañá de Lugo; las colecciones de arte sagrado, en las que destaca una imagen del Salvador en piedra procedente de San Pedro de Fiz de Muxa (Lugo), una amplia muestra de imaginería gótica manierista y barroca, las cruces procesionales en plata y diversos objetos de uso religioso; y en el claustro, piezas de epigrafía, heráldica y otras colecciones en piedra. En la cocina conventual de esta planta se exponen los fondos etnográficos, al lado del refectorio del convento.

En la parte alta del claustro se encuentra la sala de Prehistoria y Arqueología en la que se hace una muestra cronológica desde el Paleolítico hasta el final de la Romanización; también las colecciones de cerámica, vidrio, numismática y medallística.

En la segunda  planta merece especial atención la colección de arte gallego centrada en pintura y escultura de los siglos XIX y XX con salas monográficas dedicadas a Antonio Fernández, Julia Minguillón y Corredoira, así como la colección de cerámica de Sargadelos a la cual se dedica una sala en la que se muestran piezas de todas las épocas de la producción de la Real Fábrica.

Como consecuencia de la reestructuración del año 2010 realizada en la primera planta del nuevo edificio de ampliación inaugurado en 1997, se situó allí la sección de dibujo y grabado gallego con las salas monográficas de Castelao, Prieto Nespereira y Castro Gil, manténdonse expuesta la colección de lucernas.